意識分離狀態(意識分離狀態算是意識障礙嗎)
在病理條件以及在迷幻劑或劑(KET)的影響下，可能會使大腦產生所謂的“分離狀態”。分離，指的是靜脈注射后，病人并不入睡，但痛覺完全可以消失，也就是對任何疼痛沒有感覺，這種既保持意識清醒，又使痛覺暫時性完全消失的狀態，也就是意識與感覺暫時分離的一種狀態，稱為分離。我們目前對產生分離狀態的細胞和環路機制仍然知之甚少。
近日，Alex Proekt團隊在小鼠身上發現，KET會導致自發活躍的神經元受到抑制，而先前沉默的神經元會自發激活，他們在Nature Neuroscience雜志上發表了最新的研究成果，名為“Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex”。
作者使用雙光子鈣成像記錄 KET 之前和期間小鼠新皮質中興奮性錐體神經元的神經元活動（圖1a、e）。在注射KET 后，TST行為（懸尾實驗）被消除（圖1c，上圖）。在 TST 期間，小鼠表現出對物的特征反應（圖1c，底部）。注射了KET 的小鼠在彈珠掩埋試驗中也埋入了更少的彈珠，完成從鼻子上移除膠帶 (TAR) 的時間增加了， 并且針對吹氣反應時前肢撤回失敗 (FFW)（圖1d）。
此外，這些行為影響是短暫的，不同劑量下的持續時間相似（圖1j）。與清醒相比，KET 給藥減少了 EEG 慢波活動，但不影響高頻振蕩（圖1b），表明皮質保持高度活躍。這些結果表明，在小鼠中單次注射KET可誘導一種狀態，該狀態與人類的分離狀態具有一些基本的行為和神經生理學相似性。
作者檢測了前肢初級軀體感覺皮層(S1)皮質層 2/3 (L2/3) 錐體神經元，在從清醒狀態到 KET 誘導狀態轉變期間的自發鈣活動（圖1a、e）。作者發現 L2/3 錐體神經元在自發活動中經歷了快速和持續的變化：在 KET條件下，高度活躍的神經元變得不那么活躍或不活躍，而一部分在清醒時不活躍或弱活躍的神經元變得活躍（圖1f，g）。
不同大腦狀態下，個體神經元鈣瞬變的絕對差異，稱為活動切換指數(ASI)，在KET條件下的小鼠中明顯大于對照組(圖1i)。這些結果表明，在KET的作用下，誘發了S1區L2/3錐體細胞活性的快速和持續切換，且具有與周圍環境斷開連接和感覺運動處理障礙的腦狀態。
圖1. KET 誘導 S1 中活躍的 L2/3 神經元群發生轉變。
輸入和輸出皮層發生活動切換為了確定這種神經元開關是否僅限于 L2/3，作者對第 4 層 (L4，輸入接收層)和第 5 層 (L5，輸出層)神經元的活動進行成像和分析。L4 和 L5 神經元也顯示出 KET 誘導的神經元活動的快速和持續轉換，在 KET 下高度活躍的細胞變得不那么活躍或不活躍，而在清醒狀態下不活躍或弱活躍的細胞被激活（圖2a，c為L4和圖2b,g為 L5）。
綜上所述，這些數據表明 KET 在清醒狀態下抑制高度活躍的神經元，并激活一部分不活躍的興奮性神經元。活躍神經元群中的這種急性轉換發生在 S1 內的所有層中。
圖2. KET在S1的輸入和輸出皮層層誘導神經元切換。
NMDAR或HCN通道的抑制驅動開關KET 對中間神經元、神經調節劑和多個突觸后受體和通道有影響，這些受體和通道可能是錐體神經元中神經元開關的基礎（圖3a）。通過 MK801 或 ZD7288 的局部遞送抑制 NMDAR 功能或 HCN 活性，導致 L2/3 神經元的 ASI 顯著增加（圖3b-d）。 局部 MK801 誘導關閉，而局部 ZD7288 誘導開啟（圖3b-e）。
這些發現表明，抑制活躍神經元上的 NMDAR 和阻斷沉默神經元上的 HCN 通道活動，都可以模擬錐體神經元中KET誘導的活動轉換。
圖3.NMDAR或HCN通道的抑制會驅動神經元活動開關。
結 論我們仍不了解大腦如何產生與周圍世界脫節的感受。本文證明，亞催眠劑量的 KET 會產生自發性新皮層活動的實質性重組——先前活躍的神經元會優先受到抑制，而先前沉默的神經元的會被激活。
在體感區域的不同皮層和其他初級感覺區、運動和關聯區域中觀察到興奮性神經元活躍群體的這種轉變。作者確定了KET 誘導的中間神經元活動減弱，并且 NMDAR 和 HCN 通道功能的聯合抑制確保了神經元活動的開關。
總的來說，活躍的興奮性神經元群中的這種轉變提供了一種新的神經元和環路理解：KET 在誘導非正常意識狀態方面的作用，并可能解釋 KET 如何將感覺線索與認知或情感處理分開。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41593-022-01203-5
參考文獻：
Cichon, J., Wasilczuk, A.Z., Looger, L.L. et al. Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex. Nat Neurosci (2022).
編譯作者：Ayden（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
