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導(dǎo)語(yǔ)：難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）定義為小兒肺炎支原體肺炎在經(jīng)過(guò)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素規(guī)范治療1周，病情不見(jiàn)好轉(zhuǎn)甚至加重，臨床征象表現(xiàn)為持續(xù)高熱、頑固的刺激性咳嗽，肺部影像學(xué)進(jìn)一步加重，甚至出現(xiàn)肺外并發(fā)癥等多系統(tǒng)損害。

難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）定義為小兒肺炎支原體肺炎在經(jīng)過(guò)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素規(guī)范治療1周，病情不見(jiàn)好轉(zhuǎn)甚至加重，臨床征象表現(xiàn)為持續(xù)高熱、頑固的刺激性咳嗽，肺部影像學(xué)進(jìn)一步加重，甚至出現(xiàn)肺外并發(fā)癥等多系統(tǒng)損害。由于RMPP患兒容易遺留肺不張、支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎、壞死性肺炎，甚至累及其他系統(tǒng)，導(dǎo)致多器官功能障礙，引起臨床兒科醫(yī)師的高度重視。RMPP包括一部分重癥肺炎支原體肺炎（MPP），重癥MPP病情進(jìn)展迅速，發(fā)熱及全身感染中毒癥狀明顯，肺部改變較重，可出現(xiàn)呼吸衰竭或肺外并發(fā)癥。少數(shù)RMPP患兒病情雖然不重，但咳嗽、氣促癥狀遷延不愈，臨床可表現(xiàn)為慢性肺炎。目前對(duì)RMPP治療主要包括：抗生素治療、免疫調(diào)節(jié)治療、防止并發(fā)癥治療、介入治療、中西醫(yī)結(jié)合治療等，本文就RMPP治療方面簡(jiǎn)單做一下闡述。

1 MPP的抗生素治療

目前RMPP發(fā)病機(jī)制主要考慮與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、免疫功能紊亂、合并其他病原體等有關(guān)。繼2001 年日本首次從臨床標(biāo)本中分離到對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的肺炎支原體（MP）后，中國(guó)、法國(guó)、美國(guó)、德國(guó)等相繼報(bào)道了在兒童和成人中也分離得到對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的MP 菌株，且耐藥率有逐漸增加趨勢(shì)。據(jù)日本文獻(xiàn)報(bào)道，2002年~2006年，MP的耐藥率從5%增至30%以上，北京報(bào)道住院兒童MP耐藥率＞80%，我院報(bào)道住院兒童MP耐藥率80%~100%，國(guó)內(nèi)成人耐藥率約為69%。雖然大量體外研究數(shù)據(jù)提示MP存在耐藥問(wèn)題，但臨床應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不一定無(wú)效，不僅由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌作用，還與其抗炎作用密不可分。目前臨床上大環(huán)內(nèi)酯類抗生素仍是治療兒童MPP首選抗菌藥物，其與MP核糖體50S亞基的23S核糖體的特殊靶位及某種核糖體的蛋白質(zhì)結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽酶的作用，干擾mRNA位移，從而選擇性抑制MP蛋白質(zhì)的合成。其中，紅霉素是最早應(yīng)用于小兒MPP的藥物，除因其有良好的抗菌作用外，還具有抑制炎癥反應(yīng)，減少氣道分泌物的產(chǎn)生。近年來(lái)阿奇霉素由于其組織穿透力強(qiáng)、細(xì)胞內(nèi)濃度高、生物利用度高、藥物半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，成為目前臨床治療MPP的首選藥物，阿奇霉素用法：10mg/kg·d，日一次，一般3天為1個(gè)療程，重癥MPP可連用5天~7天，停用4天后可行第二療程，總療程可達(dá)2個(gè)~3個(gè)療程。

此外，體外實(shí)驗(yàn)證明四環(huán)素類及喹諾酮類抗菌藥對(duì)MP也有較強(qiáng)的抑菌活性及較好的臨床療效，耐藥性低。四環(huán)素類抗菌藥主要作用于MP核糖體30S亞基，抑制蛋白質(zhì)合成，包括多西環(huán)素、米諾環(huán)素（美滿霉素）、替加霉素等。韓國(guó)有關(guān)兒童呼吸道感染性疾病管理部門的指南建議，在高度懷疑MP耐藥株感染引起的MPP或MP感染患兒，如果應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療48h后仍發(fā)熱時(shí)，可用米諾環(huán)素或妥舒沙星來(lái)代替。以色列學(xué)者建議對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療無(wú)效的MP感染患兒可應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物。意大利學(xué)者將環(huán)丙沙星用于克拉霉素治療無(wú)效的MP耐藥株感染引起的肺炎，臨床效果顯著，且無(wú)不良事件發(fā)生。陳瑩等應(yīng)用米諾環(huán)素輔助治療RMPP也取得了一定療效。Morozumi等對(duì)常規(guī)治療效果不佳的耐藥患兒換用米諾環(huán)素或左氧氟沙星取得了成功。但由于四環(huán)素類抗菌藥可能影響患兒牙釉質(zhì)的發(fā)育，建議應(yīng)用于8歲以上兒童。此外，喹諾酮類抗菌藥與MP中的DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交替作用，抑制和干擾蛋白質(zhì)的合成，但因喹諾酮類抗菌藥可能影響軟骨發(fā)育，故18歲以下兒童禁用，臨床醫(yī)師應(yīng)用四環(huán)素類及喹諾酮類抗菌藥需謹(jǐn)慎。需在評(píng)估療效和風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，醫(yī)師告知責(zé)任和義務(wù)，并且經(jīng)過(guò)家長(zhǎng)知情同意簽字。

2免疫調(diào)節(jié)劑治療

目前認(rèn)為MP感染是由于病原體本身及其激發(fā)的免疫反應(yīng)所致，故而對(duì)MPP、重癥或有可能進(jìn)展為重癥肺炎的患者，除了使用傳統(tǒng)抗生素治療外，還需要配合免疫調(diào)節(jié)劑。而且，免疫調(diào)節(jié)劑的治療快速改善臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，并且沒(méi)有副作用的成功經(jīng)驗(yàn)，也進(jìn)一步證實(shí)了MP感染時(shí)免疫機(jī)制的參與。

2.1糖皮質(zhì)激素

盡管重癥MP感染時(shí)，糖皮質(zhì)激素的使用存在一定的爭(zhēng)議，但是RMPP出現(xiàn)肺大片實(shí)變、肺不張、并發(fā)支氣管擴(kuò)張或有肺外并發(fā)癥時(shí)，使用糖皮質(zhì)激素治療已基本達(dá)成共識(shí)。糖皮質(zhì)激素類藥物屬于免疫抑制劑，其可有效地抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，減輕機(jī)體的過(guò)度炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減輕患兒病情，加速恢復(fù)，縮短住院時(shí)間。其作用機(jī)理主要認(rèn)為MP感染后使機(jī)體發(fā)生了免疫紊亂，其重要原因是由于T細(xì)胞免疫紊亂及感染后產(chǎn)生的相應(yīng)組織自身抗體導(dǎo)致的多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致RMPP患兒病情嚴(yán)重或反復(fù)。MP感染導(dǎo)致Th1/Th2失衡，Th2反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，而且病情越重，Th2增高越明顯。甲基強(qiáng)的松龍是一種脂溶性類固醇激素，與糖皮質(zhì)激素受體有很強(qiáng)的親和力，肺組織中濃度高，起效快，抗炎作用強(qiáng)，可抑制免疫反應(yīng)，阻斷細(xì)胞因子及趨化因子的產(chǎn)生，減弱炎癥反應(yīng)，減少滲出。此外甲基強(qiáng)的松龍鹽皮質(zhì)激素樣作用相對(duì)弱，與地塞米松相比，其對(duì)輔助性T淋巴細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制作用，尤其是對(duì)Th2類細(xì)胞的抑制作用，可能使Th1/Th2失衡得到恢復(fù)，減少IgE的合成，能有效抑制炎性滲出，抑制機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體受損組織細(xì)胞的修復(fù)。但是目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于糖皮質(zhì)激素使用的時(shí)機(jī)、劑型、劑量仍未得到規(guī)范。目前臨床一般使用1mg/kg·d~2mg/kg·d的甲基潑尼松龍治療，多數(shù)病例體溫在24小時(shí)內(nèi)都能得到控制。但仍有少部分患兒經(jīng)過(guò)常規(guī)劑量甲基強(qiáng)的松龍治療后病情無(wú)法控制。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)RMPP患兒出現(xiàn)持續(xù)高熱＞7天，初診時(shí)C反應(yīng)蛋白（CRP）≥110mg/L，白細(xì)胞分類中性粒細(xì)胞≥0.78，淋巴細(xì)胞≤0.13，血清乳酸脫氫酶≥478IU/L，血清鐵蛋白≥328μg/L，肺CT提示整葉以上均勻一致致密實(shí)變影，提示2mg/kg·d的甲潑尼龍可能無(wú)效。該研究中對(duì)于常規(guī)腎上腺糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效組，增加糖皮質(zhì)激素的劑量為4mg/kg·d~10mg/kg·d靜脈滴注3天~5天，在體溫控制后激素逐漸減量。但激素減量過(guò)程中，體溫出現(xiàn)波動(dòng)，加用丙種球蛋白400mg/kg·d 3天，體溫控制。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)具體病情選擇合適的藥物劑量及使用時(shí)間，做出個(gè)體化的治療方案，激素的不同劑量所產(chǎn)生的效應(yīng)及并發(fā)癥還需被仔細(xì)評(píng)估。臨床上還需注意，當(dāng)應(yīng)用激素后2天體溫不降或下降小于2℃，或減量及停藥過(guò)程中，發(fā)燒再次出現(xiàn)，一定要分析原因，不能盲目地增加激素劑量，還應(yīng)該考慮其他原因，如合并細(xì)菌、病毒（腺病毒、EB病毒）或結(jié)核感染等。

2.2白三烯受體拮抗劑

孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗劑，為臨床上用于兒童哮喘的主要治療藥物, 能特異性阻斷白三烯與其受體的結(jié)合，抑制白三烯導(dǎo)致的支氣管痙攣，降低氣道高反應(yīng)性。Gao等通過(guò)對(duì)比78例哮喘急性期及71例哮喘控制期患者發(fā)現(xiàn)，哮喘急性期組患者的MP感染率比哮喘控制期組高，MP感染患者的FEV1%Pred、ACT值、嗜酸細(xì)胞總數(shù)及血清IgE水平明顯高于無(wú)MP感染患者，因此對(duì)于MPP患者，應(yīng)盡早應(yīng)用孟魯司特鈉治療，減輕氣道慢性炎癥，減輕咳嗽癥狀，進(jìn)一步改善肺功能，降低哮喘發(fā)生率。

2.3丙種球蛋白

丙種球蛋白可以刺激白細(xì)胞的吞噬功能，并中和病原體釋放的內(nèi)外毒素，避免免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫力。此外丙種球蛋白含有豐富的IgG抗體，可直接中和TNF-2α等炎癥因子，并可阻斷抗原-抗體反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放，可以減輕病情。研究表明丙種球蛋白對(duì)于RMMP感染具有良性的效果，但是這個(gè)發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有明確指出丙種球蛋白的有效程度,故不常規(guī)推薦用于普通MPP的治療。對(duì)伴有嚴(yán)重肺外并發(fā)癥的RMPP患兒，靜注丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，療效會(huì)更佳。RMPP應(yīng)用丙種球蛋白的指征是：合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病時(shí)；RMPP患兒若CRP不高且合并呼吸道病毒感染（尤其是腺病毒），又無(wú)有效抗病毒治療的情況下，可考慮靜脈輸注丙種球蛋白治療。此外對(duì)于營(yíng)養(yǎng)狀況不良，合并佝僂病、貧血、維生素缺乏的患兒，以及年齡較小、免疫系統(tǒng)發(fā)育相對(duì)不成熟的嬰幼兒、或伴發(fā)先天性心臟病等先天畸形、或長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑的患兒，可聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白，進(jìn)行抗炎、免疫調(diào)節(jié)以及封閉抗體，減輕MP感染后的免疫損傷。Laguna等建議丙種球蛋白1g/kg·d，1天~2天。筆者對(duì)RMPP研究也顯示，對(duì)常規(guī)劑量甲潑尼龍靜脈滴注2天~3天無(wú)效，且有肺外并發(fā)癥、年幼體弱者，靜脈輸注丙種球蛋白400mg/kg·d,連用3天，所有RMPP患兒臨床征象和影像學(xué)表現(xiàn)在2天~3天內(nèi)均明顯改善，并且沒(méi)有出現(xiàn)相關(guān)副作用。

3混合感染的治療

由于支原體感染后損傷氣道黏膜，損害黏液-纖毛清除系統(tǒng)，造成黏液高分泌，同時(shí)容易合并混合感染（細(xì)菌感染、病毒感染）。對(duì)RMPP療程長(zhǎng)，治療后炎性指標(biāo)（血常規(guī)、CRP 和PCT）持續(xù)升高，應(yīng)注意混合感染的可能。當(dāng)懷疑混合感染時(shí)，應(yīng)完善或及時(shí)復(fù)查病原學(xué)相關(guān)檢查，如細(xì)菌培養(yǎng)（痰液、肺泡灌洗液、胸腔積液），以及病毒抗體檢測(cè)（如EB病毒、腺病毒）。可加用相應(yīng)的敏感抗菌素聯(lián)合抗感染。

4纖維支氣管鏡

RMPP患兒常因氣道炎性分泌物在支氣管內(nèi)阻塞，形成較大的支氣管塑形樣痰栓而導(dǎo)致肺不張，少數(shù)可有支氣管炎癥性狹窄甚至肉芽增生，形成急性肺不張、繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張、閉塞性支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎和單側(cè)肺透亮綜合征等后遺癥。纖維支氣管鏡的應(yīng)用，可減少氣道炎癥因子、防治氣道閉塞以及解除肺不張，減輕或降低RMPP并發(fā)癥及后遺癥的發(fā)生。國(guó)內(nèi)報(bào)道對(duì)于有肺不張表現(xiàn)的患兒，應(yīng)用支氣管鏡可以迅速緩解氣道阻塞，加快肺泡的復(fù)張，減少支氣管塑形的形成。由于纖維支氣管鏡為有創(chuàng)操作，臨床醫(yī)師應(yīng)準(zhǔn)確把握其應(yīng)用指征。對(duì)于肺炎支原體肺炎合并大片致密實(shí)變影、合并肺不張等，正規(guī)治療7天臨床無(wú)改善者，均可行纖維支氣管鏡下灌洗治療。對(duì)于鏡下分泌物栓塞嚴(yán)重者可先行活檢鉗取出栓塞物后再進(jìn)行鏡下灌洗治療，既有利于暢通氣道、控制感染，也能縮短住院時(shí)間，減少后遺癥的發(fā)生。

5中醫(yī)治療

中國(guó)中草藥資源豐富，而這一優(yōu)勢(shì)在近年來(lái)小兒MPP的治療中得以體現(xiàn)。支原體肺炎屬于中醫(yī)“肺炎喘嗽”范疇。肺主氣，司呼吸，外合皮毛，司腠理開(kāi)合，開(kāi)竅于鼻，為水之上源，肺氣以下降為順，上升為逆，風(fēng)熱之邪閉阻肺絡(luò)，肺氣失于宣肅，腠理開(kāi)合失度，可致發(fā)熱咳嗽，甚則氣急鼻煽。病機(jī)為肺氣郁閉[24]，治宜辛涼宣肺、清熱化痰。Jiang等以清肺通絡(luò)方（桑白皮9g，地骨皮9g，桃仁9g，矮地茶9g，地龍9g，杏仁9g，紫蘇子9g，茡薺9g，甘草3g）應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)清肺通絡(luò)方組的IL-6、TGF-β1、IL-10、IL-1β和TNF-α明顯低于對(duì)照組，證實(shí)清肺通絡(luò)方在抑制炎癥性細(xì)胞因子的釋放以及減輕MP感染所引起的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，另外，清肺通絡(luò)方抑制ERK、JNK、NF-κB p65的磷酸化，從而抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，均為MPP的治療提供可能。臨床中也有較多文獻(xiàn)報(bào)道中西醫(yī)結(jié)合治療的有效率明顯高于單純西藥治療，如熱毒寧聯(lián)合阿奇霉素及痰熱清聯(lián)合阿奇霉素，都獲得了很好的臨床療效。但是中醫(yī)治療RMPP的安全性研究上尚缺乏多中心大樣本對(duì)照研究。

綜上所述，對(duì)于RMPP，臨床醫(yī)師應(yīng)密切關(guān)注患兒臨床征象、影像學(xué)改變以及是否合并肺外并發(fā)癥，做到早期診斷，早期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。對(duì)于懷疑合并其他病原菌感染的患兒，應(yīng)完善病原學(xué)相關(guān)檢查，聯(lián)合應(yīng)用抗感染藥物。肺部或全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，尤其合并肺外并發(fā)癥患兒，盡早使用糖皮質(zhì)激素和(或)丙種球蛋白。此外，對(duì)于病情進(jìn)展迅速，發(fā)熱及全身感染中毒癥狀明顯，迅速形成單側(cè)或雙側(cè)肺大葉高密度實(shí)變影的患兒，盡早應(yīng)用纖維支氣管鏡。

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